Το ανατολικό τμήμα του Νομού είναι μέρος του μεγάλου Θεσσαλικού κάμπου. Στα δυτικά του Νομού υψώνονται τα Θεσσαλικά Άγραφα (Καράβα, 2184 μ.), το βόρειο τμήμα των Αγράφων. Η οροσειρά των Αγράφων αποτελεί τμήμα της Νότιας Πίνδου. Είναι από τα πιο άγρια και απομονωμένα ορεινά συγκροτήματα της Ελλάδας και αναγνωρίζονται ως ένα από τα καθαρότερα μέρη στον κόσμο. Είναι πολύ υψηλή οροσειρά (έχουν επτά κορυφές πάνω από τα 2000 μ.) και χαρακτηρίζεται από τις έντονα διαβρωμένες βραχώδεις πλαγιές, που σχηματίζουν βαθιές και απότομες χαράδρες. Το 35% είναι βραχώδεις εκτάσεις, το 55% δάση και δασικές εκτάσεις και το 5% ορεινά λιβάδια.

Τα Θεσσαλικά Άγραφα είναι τόπος με πλούσιο υδρολογικό δυναμικό, πηγές και ρέματα, που τροφοδοτούν τους ποταμούς Αχελώο, Ταυρωπό, Σοφαδίτικο, Πετριλιώτικο, Καρδιτσιώτικο και Ενιπέα. Στην περιοχή υπάρχουν τρεις πανέμορφες λίμνες: οι τεχνητές λίμνες Ταυρωπού (Πλαστήρα) και Σμοκόβου και η μικρή λίμνη Στεφανιάδας, που δημιουργήθηκε μετά από μια κατολίσθηση την δεκαετία του '60. Η λίμνη Πλαστήρα είναι το αξιοθέατο της περιοχής που την ανέδειξε σε τουριστικό προορισμό. Από το 1959, που δημιουργήθηκε, έχει καταστεί σημαντικότατος βιότοπος για δεκάδες είδη ιχθυοπανίδας και ορνιθοπανίδας.

Τα Άγραφα καλύπτονται από εκτεταμένα ελατοδάση και μικτά δάση δρυός και ελάτου. Τα έλατα φτάνουν μέχρι σημαντικά μεγάλα υψόμετρα και χαρακτηρίζουν την περιοχή. Επίσης χαρακτηριστά της περιοχής είναι τα πολλά είδη σφενδάμου και αγριολούλουδων, όπως τα γεράνια, οι βιόλες και οι ορχιδέες. Η απομόνωση των ψηλών αλπικών λιβαδιών ευνοεί την παρουσία ενδημικών φυτών.

Η πανίδα είναι η τυπική των ορεινών περιοχών της Ελλάδας, με σημαντικότερα είδη τον λύκο και τον αγριόγατο από τα θηλαστικά· τον χρυσαετό, το όρνεο και την πετροπέρδικα από τα πτηνά. Η δημιουργία της λίμνης Πλαστήρα πλούτισε την ιχθυοπανίδα και την ορνιθοπανίδα της περιοχής, παρέχοντας ενδιαίτημα σε πλήθος ειδών.